2025-02
在药物研发中，晶型的选择至关重要。例如，亚稳定型晶型由于其较好的溶解度和生物利用度，常被作为研发的首选目标。同时，研发过程中需要通过合适的溶剂和工艺条件筛选出理想的晶型，并确保其在制剂工艺和储存过程中保持稳定。药物晶型的研究对于提高药物的疗效、稳定性和安全性具有重要意义，是药物研发和生产中不可或缺的一部分
1、药物多晶型的基本概念
定义
药物的多晶型（drug polymorphism）是指药物存在两种或两种以上的不同晶型物质状态
固体物质是由分子堆积而成。由于分子堆积方式不同，在固体物质中包含有晶态物质状态（又称晶体）和非晶态物质状态（又称无定型态、玻璃体）。晶态物质中分子间堆积呈有序性、对称性与周期性；非晶态物质中分子间堆积呈无序性。
通常，难溶性药物易存在多晶型现象。
多晶型案例
两种晶型的达格列净丙二醇一水合物，在进行粉末X射线衍射法（PXRD）时，不同晶型的达格列净特征峰位置有所不同。
晶型对药物理化性质的影响
中国药典2020版-9015 药品晶型研究及晶型质量控制指导原则
当固体药物存在多晶型现象，且不同晶型状态对药品的有效性、安全性或质量可产生影响时，应对原料药物、固体制剂、半固体制剂、混悬剂等中的药用晶型物质状态进行定性或定量控制。药品的药用晶型应选择优势晶型，并保持制剂中晶型状态为优势晶型，以保证药品的有效性、安全性与质量可控。
优势晶型系指当药物存在有多种晶型状态时，晶型物质状态的临床疗效佳、安全、稳定性高等，且适合药品开发的晶型。
晶型影响药品的质量
•溶出速度：粒子表面积、药物结晶状态与粒径大小影响溶出速度。
•溶解度：与物质自由能有关。
•生物利用度：亚稳定态晶型生物利用度较高。
•稳定性：稳定型、亚稳型、不稳型。
晶型检测的重要性
2、常用晶型检测方法
X射线粉末衍射法（X-ray Powder Diffraction, XRPD）
• 检测原理：通过X射线照射样品，分析晶体结构产生的衍射图谱，不同晶型因分子排列差异呈现独特的峰位、峰强及峰形。
• 设备仪器：X射线衍射仪（如布鲁克D8系列）。
• 检测方法：
定性分析：比对样品与标准晶型的衍射图谱，要求峰位误差在±0.2°内，峰强相对误差≤5%。
定量分析：利用特征峰面积或峰高比例计算晶型含量，需建立标准曲线。
• 标准依据：中国药典指导原则及ICH Q6A要求，需通过方法学验证（如专属性、精密度）
注：相对强度可能随晶体大小和形状而变。
差示扫描量热法（Differential Scanning Calorimetry, DSC）
• 检测原理：测量样品在加热/冷却过程中的热量变化，不同晶型因熔融、相变等热行为差异显示特征吸/放热峰。
• 设备仪器：差示扫描量热仪（如TA Instruments Q系列）。
• 检测方法：
定性分析：通过熔融峰温度、峰形及峰面积差异判断晶型。
定量分析：基于峰面积与晶型含量的线性关系，需校准标准样品。
• 标准依据：需符合USP通则〈891〉或EP 2.2.34，确保测试条件（如升温速率）标准化。
热台显微镜（Hot Stage Microscopy, HSM）
• 检测原理：实时观察样品在加热过程中的形态变化（如熔融、转晶），结合偏光效应判断晶型。
• 设备仪器：热台偏光显微镜（如林克THMS600）。
• 检测方法：
记录不同温度下的晶体形态、双折射现象及相变过程。
与DSC联用提高分析准确性。
• 标准依据：需根据《药品晶型研究指导原则》制定加热程序及观察标准
红外光谱法（Infrared Spectroscopy, IR）
• 检测原理：不同晶型分子振动模式不同，导致红外吸收峰位置、强度及峰形差异。
• 设备仪器：傅里叶变换红外光谱仪（如赛默飞Nicolet系列）。
• 检测方法：
使用衰减全反射（ATR）技术避免制样转晶风险。
通过特征峰（如C=O、N-H伸缩振动）区分晶型，需与已知晶型光谱库比对59。
• 标准依据：需满足药典对红外光谱鉴别的专属性要求，如USP 〈197〉
固态核磁共振波谱法（Solid-State NMR, ssNMR）
• 检测原理：通过原子核的化学位移差异反映晶型分子间相互作用及构象差异。
• 设备仪器：高分辨率固态核磁共振仪（如布鲁克AVANCE系列）。
• 检测方法：
分析碳骨架（¹³C NMR）或氢键网络（¹H NMR）特征。
适用于共晶物及无定形态的鉴别。
• 标准依据：需验证谱图分辨率及定量限，符合USP 〈761〉
拉曼光谱法（Raman Spectroscopy）
• 检测原理：基于分子振动引起的拉曼散射光谱差异，尤其适用于水敏感样品。
• 设备仪器：激光拉曼光谱仪（如雷尼绍inVia系列）。
• 检测方法：
直接检测固体样品，避免研磨导致的晶型转变。
结合化学计量学（如PCA）进行多晶型分类。
• 标准依据：需验证光谱分辨率及重复性，符合ICH Q2(R1)
3.优缺点比较
标准依据总结
药典规范：中国药典、USP、EP等对晶型检测的专属性、精密度及定量限提出明确要求。
指导原则：如《药品晶型研究及晶型质量控制指导原则》强调需结合多种技术综合判断晶型，并建立稳定性评价体系。
要求：ICH Q6A规定需通过多批次样品检测验证晶型一致性
4.案例分析
达格列净片中达格列净的含量不超过5%，通过X射线粉末衍射（XRD），原料药衍射峰受辅料影响严重，特征峰不明显。不能准确鉴别出制剂中含量低的原料药特征峰。
通过拉曼光谱法（Raman）扫描原辅料，而后随机选取光学图像清晰的区域进行拉曼成像分析，得到制剂的拉曼成像结果。选择原辅料的拉曼光谱库，使用软件对拉曼成像结果进行多组分分析，得到制剂的多组分分析结果。
对制剂中原料药达格列净的晶型分析，提取多组分分析结果中匹配为原料药的组分的拉曼光谱图，即得到制剂中原料药的拉曼光谱图，通过比较原料药和制剂中原料药的拉曼光谱来分析判断制剂中原料药的晶型和原料药的晶型是否一致，图中标红的为达格列净原料药。
提取达格列净片拉曼成像结果中API的拉曼光谱，将其与达格列净的拉曼光谱进行对比，如图，参比制剂中API与达格列净的拉曼光谱特征峰一致，自制制剂中API与参比制剂中API的拉曼光谱特征峰一致。
5.结语
不同晶型检测方法各有优势和局限性，实际应用中常根据研究需求和样品特性选择合适的方法，或结合多种方法进行综合分析。
